氟苯尼考在水产养殖中的应用

张超硕，马开立，杨帆

（河南科技大学动物科技学院，河南 洛阳 471003）

氟苯尼考（Florfenicol,FF）是一种动物专用的酰胺醇类广谱抗菌药，其分子式为CHClFNOS。该药的抗菌机制是通过与细菌的50S亚基上的A位点结合，阻碍肽酰基转移酶的转肽反应，从而抑制菌体的蛋白质合成。该药的抗菌谱与甲砜霉素相似，但抗菌活性却明显优于后者。另外，与同类药物氯霉素相比，母核结构中的硝基被甲磺酰基取代，因此不会引起骨髓抑制或再生障碍性贫血，毒性较氯霉素要低得多。

自20世纪90年代初上市以来，FF以其高效、广谱、安全和动物专用等特点，在水产养殖中得到了广泛应用。现对FF在水产养殖中的药效学、药动学和毒性等进行综述，旨在为该药的进一步推广应用提供参考。

1 药效学

1.1 抗菌活性

FF的抗菌谱广，对革兰阴性菌和阳性菌皆有较强的杀灭作用，对革兰阳性厌氧菌（）及阴性螺杆菌（）、阿米巴原虫（）和立克次氏体（）等也有较强的杀灭作用。在水产养殖中，FF最早用于治疗黄尾鱼（）的链球菌病及假核性巴氏杆菌病、自然爆发的大西洋鲑（）疖病等。对鱼类巴氏杆菌（）、弧菌（）及爱德华氏菌（）等的感染均有良好的治疗效果，疗效超过其他常见抗菌药。

国内外已有较多关于水产养殖中常见致病菌对FF敏感性的报道。曹海鹏等测试了FF对鱼链球菌、溶藻弧菌、嗜水气单胞菌和副溶血弧菌等4种病原菌的体外抗菌效果，并进一步探究了FF对鲫嗜水气单胞菌感染的治疗效果，结果显示，FF对以上4种细菌的最小抑菌浓度（MIC）值分别为4.0，2.0，1.0和0.5 mg/L，且5、10和15 mg/kg剂量的FF使感染鲫的平均致死率分别较空白对照组降低了50%、70%和70%。陈福艳等研究了单用及合用FF后药物对爱德华氏菌MIC的效果，结果表明，单用后FF的MIC值（0.13 mg/L）明显低于恩诺沙星（0.25 mg/L）、多西环素（0.31 mg/L）、黄芩（13.33 g/L）、连翘（20 g/L）、黄连（30 g/L）和大黄（33.33 g/L）；同时，FF与多西环素或黄连合用时作用叠加。李思源等考察了FF对副溶血弧菌、哈氏弧菌、溶藻弧菌等8种致病菌的体外抑菌效应，结果表明：FF对以上弧菌的MIC值为0.39~0.79 mg/L，且其最小杀菌度（MBC）值与MIC值相等或仅增加1倍。王荻等通过鲁氏耶尔森氏菌感染的西伯利亚鲟病理模型，研究了FF对该菌感染的治疗效果，结果表明，FF的治疗效果优于氯霉素。Yanez等的研究结果则表明，FF对鲑鱼源立克次氏体的MIC值介于0.25和1.00 mg/L之间，明显低于土霉素。

1.2 耐药性

随着FF在水产养殖中的长期应用，常见致病菌对该药的耐药性已逐步出现。文献[8-9]将FF添加在饲料中，连续投喂黄颡鱼5 d后，从其消化道中分离出细菌，并测定了这些细菌在用药前后对部分抗菌药的敏感性变化，结果表明，连续投喂FF后，FF和甲砜霉素2种酰胺醇类抗菌药对黄颡鱼肠道内微生物的MIC值均较对照组有所增加，两者的MIC值分别由0.05～0.78 mg/L上升至0.39～6.25 mg/L和0.10～3.13 mg/L；而连续投喂FF后，盐酸多西环素、硫酸新霉素和恩诺沙星对黄颡鱼肠道内微生物的MIC值无明显改变。以上5种药物对黄颡鱼肠道内微生物的MBC值变化与MIC值一致，即仅FF和甲砜霉素的MBC值有所升高。说明连续使用FF后，容易导致黄颡鱼体内微生物对酰胺醇类药物产生耐药性，且该耐药性在FF和甲砜霉素之间存在明显的交叉性。同时，试验结果也证明了黄颡鱼肠道内微生物对硫酸新霉素、盐酸多西环素和恩诺沙星与酰胺醇类抗微生物药之间则无明显的交叉耐药性，但该研究并未对分离到的肠道微生物进行种属鉴定。黄钧等则在离体条件下测定了5株黄颡鱼源温和气单胞菌（）对FF耐药性的获得与消失速率，结果显示，试验菌株在含有FF的培养基中连续传代培养7代后，对FF均获得了较高且稳定的耐药性，MIC值上升了8～64倍；将已获得高耐药性的试验菌株接种在不含FF的营养肉汤培养基中连续传代至第5代后，MIC值仍稳定在高浓度水平，对FF的耐药性消失速率很慢，其中4株菌株的MIC值下降了50%，另一株菌株的MIC值无任何变化，表明黄颡鱼源温和气单胞菌对FF的耐药性具有产生快但消失慢的特点。王小亮等则进一步分析了鱼源嗜水气单胞菌对FF的耐药性，结果表明，北京地区的鱼源嗜水气单胞菌对FF的耐药率为15.38%，FF的MIC值则主要集中在2～4 mg/L。

2 药代动力学

目前，研究者已经开展了FF在多种水产动物体内的药代动力学研究，如罗非鱼、黄颡鱼、鲟、鲫、草鱼、大黄鱼、对虾和梭子蟹等。与药物在畜禽体内的药代动力学特征不同，水产动物体内药物的药代动力学特征受环境因素的影响更大，如水温、盐度和含氧量等都能够显著影响药物的药代动力学参数，因此在不同报道中FF的药代动力学参数存在较大差异。

现对水产动物体内FF的药代动力学参数进行了汇总整理，具体见表1。由表1可见，现有的关于FF在水产动物体内的药代动力学研究，给药途径均为血管外给药，其中尤以经消化道给药为主，这与水产养殖中的用药习惯一致。经消化道给药，对于养殖者来说更便捷，而对动物而言，应激更小。当然在个体治疗过程中也常使用肌内注射给药。文献中，针对不同水产动物，给药剂量（10～30 mg/kg）也有较大差别，因为各个研究中所使用的给药剂量并不一致，所以对应的药物峰浓度也无可比性，但达峰时间在不同动物体内却存在着巨大差别，跨度由0.209 h到12.000 h。达峰时间的巨大偏差可能与动物的种属差异有关，另外也受到各研究中的不同水温的影响。同样，不同动物体内FF的吸收速率常数也存在较大差异：鲟体内最小（0.160 h）、对虾体内最大（8.300 h）。

表1 氟苯尼考在水产动物体内主要药代动力学参数

不同研究中FF的药代动力学参数差异巨大的原因有以下几点：（1）种属差异。不同动物体内的生理特征差异很大，如各器官的血流量、肝药酶含量等，这些差异会造成药物的分布或代谢出现明显差异，造成药代动力学参数间的巨大变化。（2）年龄和性别。年龄和性别对药物的处置具有明显影响，由于生理功能的不同对药物的处置也不尽相同。（3）疾病状态。正常健康的机体对药物一般具有较强的处置能力，一旦动物患病后活动减少、代谢下降，会显著影响药物在体内的处置过程。（4）水温。水产动物是生活在水中的变温动物，其机体活动在很大程度上受到环境因素的影响，因此水温是影响药物在水产动物体内代谢速率的重要因素。（5）盐度。药物的吸收还受水环境中的化学成分（如盐度）的影响，盐度可以影响药物的溶解度，并进一步影响药物的吸收。

3 毒性

3.1 急性毒性

徐力文等开展了FF对杂色鲍（）稚鲍的急性毒性试验，结果显示，FF的半数致死浓度（LC为（162.67±17.41）mg/L，而稚鲍中毒的临床症状包括分泌大量黏液、内脏团膨大、对外界刺激反应迟钝、附着力明显减弱等，对中毒的稚鲍进行组织切片后发现，稚鲍的肾脏和消化腺损伤严重，其他器官则未见明显病变，但随着FF浓度和浸浴时间的增加，消化腺中消化细胞呈空泡化，并有嗜碱性细胞逐渐从基膜脱落。该研究结果表明，FF对稚鲍有一定的毒性。而李思源等的研究则表明，口服给药后FF对大黄鱼具有较高安全性，其96 h的LD大于1 000 mg/kg。同样，刘晓强等的试验也证明FF对鲫鱼苗具有较高的安全性，其96 h的LC高达1 129.54 mg/L。

3.2 免疫抑制

(略)

3.3 环境危害

除了对动物机体有一定的毒性及免疫抑制作用以外，FF还可能会对水体环境中的微生物及昆虫等造成影响。宗虎民等通过室内模拟试验，考察了FF对海洋沉积物中细菌数量、纤维分解作用和呼吸作用的影响，并对不同来源的沉积物中异养细菌的耐药性进行了分析，结果表明，培养前期（7 d），较低含量（10和100 mg/kg）的FF刺激了沉积物中细菌的生长；高含量（500 mg/kg）的FF则一直表现出对细菌的抑制作用，最大抑制率为22%。宗虎民等还研究了FF对海洋沉积物中AKP、硝酸盐还原酶和亚硝酸盐还原酶活性的影响，结果表明，高浓度的FF（100和500 mg/L）对AKP和硝酸盐还原酶的活性产生了明显的抑制作用，且随着FF浓度的增加和培养时间的延长，抑制作用增大。

4 结语

与较早期的酰胺醇类药物相比，FF具有高效、低毒的优点，在防治水产动物疾病方面无疑能发挥非常重要的作用。但随着使用时间的延长，一些致病菌对FF逐渐产生了耐药性，且FF在高浓度下能够引发明显的免疫抑制作用。因此在水产养殖中，一定要合理规范使用FF，同时还要加强药物代谢动力学、药物残留与检测技术等的进一步研究，才能有效保证FF在水产病害防治中的科学性及在水产养殖中应用的安全性。