杨先乐:我与水霉病和孔雀石绿的抗争——孔雀石绿替代药“美婷”背后的故事

发表时间:2021/8/10 18:57:06  来源:中国水产养殖网  浏览次数:935  
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市场在变,我们的诚信永远不会变!
20174月17日上海天气:小雨,气温17℃~24℃,一个非常适合水霉菌滋生的温度,也是水霉病一个高发的季节。杨先乐先生上海海洋大学教授,终于盼到了这一天的到来,复方甲霜灵粉(美婷)核准为四类新兽药((2017)新兽药证字18号),这种药品能够很好的替代孔雀石绿填补水霉病特效药市场的长期空白,在此之前的6年时间里,“美婷”已经在全国26个省市、近20余个水产养殖品种的生产性验证试验, “复方立达霉粉”(美婷)制剂能够完全替代孔雀石绿。

水霉病是困扰水产养殖业的重要疾病,水霉病给水产养殖业造成巨大经济损失,国内外水产养殖场都有发生水霉病的报道。水霉是引起鱼类发生水霉病的主要病原,其适应温度范围广,分布范围亦很广,一年四季都可以引起鱼类发病。孔雀石绿能较好杀灭水霉菌,但是研究发现, 孔雀石绿能在鱼体内长时间残留,并可通过食物链对哺乳动物和人类产生致畸、致癌、致突变等作用,2001年制定行业标准《NY 5071-2001无公害食品渔用药物使用准则》(修订版NY5071-2002),首次将孔雀石绿列入水产禁用药物目录。在这之后很长一段时间里,预防和治疗水霉病的特效药处于市场空白。

上海海洋大学杨先乐教授团队经过了近18年的艰苦卓绝的努力,最终以“万里挑一”的苛刻标准,获得了在安全、药效、价格等方面完全可以替代孔雀石绿的抗水霉活性物质——甲霜灵。现在的社会都是追求“短平快”,这种耗时十八载研制一款仅仅治疗“水霉病”的单一药品,这是需要多大的毅力和勇气,怀着一颗崇敬的心和对美婷背后故事的好奇,我有幸对杨先乐教授进行了一次深度的访谈。

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蔡俊

杨教授,首先感谢您接受我们中国水产养殖网的专访。美婷经过这么多年研发出来,从提出这个想法到不断试验,在这个过程中整个团队一定经历不少波折,我想了解一下整个过程是什么样的?

杨先乐

提出这个想法

因为从刚开始提出“禁用”这个问题后,我们发现要想真正解决这个问题,必须要有替代的药物。当初社会上也有很多替代药品,但是这些药物呢,我们在下面做调研的时候发现存在很多问题。所以我们当时积极向国家申请资助,把这个事情解决。我们在这个研发过程中,国家有十一个项目对我们进行相应的资助。

试验过程

研究这个药物不是简单的把一些化学药物进行配伍。我们当时想到一个问题,如果要去替代孔雀石绿,第一要克服孔雀石绿不安全的弊端,一定要做到绝对安全;第二替代孔雀石绿必须有效;第三孔雀石绿作为一种化工原料,本身价格就很便宜,我们的渔民到处都可以用,管它什么病,也不是针对性的去用,所以我们也要从价格方面替代孔雀石绿的价格隐患。这三个因素结合起来就是我们要去解决的问题。

当初筛选过程花费很长时间,五六个学生专门做这个替代药的事情。我们从所有能够查到的化学药物里面去寻找合适的药物,因为在目前情况下,要想去合成一种新的化学药物不是简单的事情,也不是一天两天的事情,所以我们在现有药物的情况下去筛选,包括中草药。对于这种药物的研发我们也有恍惚的时候,虽然我们前后也申请了好几个专利,我们发现有些化学药物的某些化学成分也可以去替代,进行对比之后我们觉得还是甲霜灵最好。

申报过程

这个药一旦成型之后,我们申报过程也是非常艰难的。08年南方下大雪,我们的药物送去以后解决了很大问题,兽药局终于给了我们一个特别的通行证,要我们走快速通道,越来越看重这个问题。当初我们不是不想走快速通道,就算走快速通道也必须要解决申报带来的很多问题。

我们从13年开始和拜特签订合作,就这些药物进行申报。一直到17年,四年时间就在为药物的申报做努力。当时很多专家来审批,这种专家不是一般的专家,每次都是二十几个一起来审批我们的药,每个专家都会提出自己的意见,这次可能是这批专家,下次可能是另一批专家,都是从专家库里挑选的。每批中的每个专家都有自己的想法,就是说,我们的药物要得到这么多专家的一致认可才行,这个难度就加大很多,所以说申报过程也是一个很艰难的过程。我举一个简单的例子,我们最后一次审报是今年二月份,二月份通过了之后就要开始签字,领导一签字,所有事情都办完了,就等药证出来都花了一个多月的时间。

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蔡俊

从这么多药物中进行筛选,中间肯定有不少失败的试验,这么艰难的一个过程,当时有没有想过放弃?

杨先乐

我举个例子来说,当初在这个药物成分里面有一种化学成分是硫酸铜。这种化学成分在针对鱼病方面有一定好处,但是如果说让这种药物适合于所有鱼类那就很难办。有些鱼类对硫酸铜非常敏感,导致在下面使用过程中一下死了很多鱼。养殖户非常恼火,找到我们,讲一些非常难听的话。我们当时也会觉得非常委屈,因为没有一种药物适合于所有鱼类的。后来我们把这种成分去掉了,我们当时深刻感觉到要把这件事做好是多么艰难的事。

我们中国养殖面积这么大,养殖品种这么多,一个药物研制出来要适合这么多养殖品种需要考虑的问题太多了。当然,说没有想过放弃是假话,心里一点委屈没有也是假话,心里再么坚强也是不行。我们最终坚持下来不是说我们思想境界多么高,毕竟我们做了这么长时间,不能半途而废,一定要把药证拿下来。

蔡俊

这个过程肯定是非常艰辛的,毕竟18年的时间。特别是现在这个社会很多人都追求“短平快”。做一个单一的药品,这样看似没有一个经济效益的过程,当时有什么作为心灵支撑?

杨先乐

我们处在一个大的学校,处在研制单位,社会上评价机构都要求我们出一些高档次论文。我们做筛选工作是一个很杂碎的过程,在下面做验证工作也是一些实在的事情。就凭着这些单纯的去写一写论文是很困难的事,不是我们不想写。和袁隆平相比,去筛选杂交水稻,整天的去田里转、去看,你叫他怎么能写出论文。我们当时也遇到这种情况,学生要毕业,靠的也是论文。特别对于一些博士生,更是要求有高档次论文。但是我们做的一些工作,很难写到论文里。如果让我去写这个论文,肯定会和解决这个问题有脱离。那我只能把这个问题解决了,才能写出高水平的论文来。

你说我们有什么信念,我们也没有那么高的境界。我们有的只是执着,不管别人说我们什么,怎么评价我们,我们最后能够得到什么,都没有想过这些。我们只是想把孔雀石绿这个问题向前推动一步,我们就满足了。我们在二三十年以来,一直在做鱼药方面的工作,也希望我们国家在鱼药问题上能向前推进一步。我们国家是第一养殖大国,在鱼药方面,从根本上来说只有那么几种药。我们当时有的兽医专家说,你们水产药物太多了。我们药太多的原因是什么,养殖品种太多,要解决的问题太多了。但是现在不仅要解决疾病问题,还要解决鱼药安全问题,工作难度就加大。我们希望在这方面做点工作,给后人一点提示作用,我们也就满足了,并没有什么崇高的信念。

蔡俊

杨教授有很多的论文和著作,就美婷来说的话,这个成果能放在什么样的位置?

杨先乐

说心里话,做了一辈子科研,我也告诉我们的学生我这辈子就做了三件事。第一件事是草鱼赤皮病的防治;第二件事是甲鱼疾病的研究;第三件事就是关于药物。那么比起原来的话,我认为美婷这件事情更贴合生产实践,要解决生产上出现的问题的愿望更强烈,解决这个问题的思路也更多。而原来在做科研项目时,都会考虑到写好论文这件事。我写的文章也不少,到现在大概也有几百篇。那么现在做的事可能更贴近渔民,更贴近生产和实践。

蔡俊

在说到书这个方面,杨老师有一个《水产养殖用药处方大全》,我以前在网上卖过,卖的还挺火,后来也没有再版了是吧?

杨先乐

没有时间去做这个事情,出版社希望我去收编一下,那就必须重新去做,我手头上还有很多书籍编写没有完成,没有时间去做。最近这十多年以后,我把更多的心思放在如何解决生产实践问题上,去贴近养殖户和老百姓。我不是不会写SCI论文,但是我总觉得在后期的这段时间,做一些比较贴近老百姓的事情比写一些深度高一点的论文更有价值。我对学生的要求也是这样,只有把实际问题解决了,才能去写好一篇论文。

蔡俊

昨天文章发表了以后,有一个养殖黑鱼的养殖户问了一个问题:硫酸亚铁会不会对黑鱼有些影响?他们特意讲到黑鱼这个问题,是不是黑鱼对这个硫酸亚铁比较敏感?

杨先乐

一般不会,我们考虑了硫酸亚铁的添加量,一般不会造成很大的污染和伤害。黑鱼我们已经做过实验,没有什么问题。但是水产药物是这样的,受环境影响很大,对于不同的环境,在某种程度上会让某些没有毒性的药物表现出很大的毒性。在这个前提下,我们就要考虑药物在各种不同水产养殖环境中的适用性,药物的用量是多少,在不同的环境中会不会造成很大的副作用,甚至不能对水体造成相应的污染和破坏,这些都是要考虑的,这也是难度所在。

蔡俊

一些药物说明书上都会提到这些问题,比如说一天用多少量,这个量只是一个参考值,随着气温变化用量也不同?

杨先乐

当然会有点变化,一般按照说明书上的用量不会有太大影响。所以我们说买药要诉医师,医师会根据你的情况做相应调整。

蔡俊

昨天您的PPT上有一些数据我也想了解一下。市场上也有一些和美婷类似的产品,比如水霉×,和这些产品相比有什么差别和一些数据的对比?

杨先乐

有是有一些,我们在宣传我们的产品的时候不会去压制人家。我们在研发我们产品的时候,也把这些产品拿来比较,都有相应的数据。这个数据是我们筛选出药物的一个依据,有些事情我们不会拿到论文上和一些公开场所去说,某种程度上来说也要去尊重人家。比如沙星我们很熟,它的化学成分是大蒜素,在抑霉方面有很大好处,所以说它的东西主要是大蒜素之类的东西。对于其它类似的产品,我们在大蒜素方面做过比较。你说它有抑霉效果是不错,但是和我们这个药品比较起来是不行的。原先北京做了个“解毒××”,它是一种消毒剂,在使用的时候也可以抑制水霉的,但是有个限度,在某些方面是不起作用的。比如说,“解毒××”是不能用在鱼类身上的。所以要综合考虑很多方面,让大部分水产品种都能使用。

还有就是中草药方面,我们当时也想从中草药中去筛选,因为大家感觉中草药是比较安全的,但是找不到效果非常好的种类。最后我们采取甲霜灵,它是一种农药,但是这个农药只是在植物方面使用过,没有在动物身上使用过。虽然说我们这是一个四类药,其实是三类药。如果在动物身上使用过,把动物的药拿来使用在鱼类身上这是四类药。国内外还没有任何资料表明甲霜灵在动物身上使用过,所以当时在审批的时候感觉很为难,给我们定位在四类药,其实我们是相当于三类药在审批。

蔡俊

这个药是抗真菌的,长期使用会不会产生一种耐药性?

杨先乐

现在还没有发现,产生耐药性主要原因是抗生素比较多,在外用药方面,这个耐药性不会像抗生素、抗菌类的药物那样强。但是你说有没有,这个是很难说的,留到后期继续研究。

蔡俊

杨教授是湖南人,最终选择和湖南拜特合作,是不是因为和自己家乡有关系?

杨先乐

一点关系没有。因为拜特当时对这件事比较积极,我们当时和他合作的时候,也希望合作公司不止他们一家。在没有和拜特合作之前,我们和广东、北京、上海的好几个公司都合作过,也想去拓展。但是在某种程度上,这些公司的积极性都不是太高。因为研制药物不是一个简单的过程,你希望这个药物拿去给他们带来多少利益是不可能的事,就关系到社会公平层面问题。我们当时和拜特合作就说到这个问题,你想拿我们的药去赚多少钱是不可能的事,我们当时还只是半成品,还没有鱼药证。申请这个证的话是要花费大量资金的,做实验啊、请专家咨询啊,咨询会就开了好多次。有些话我们也不好说,四五年来我们花的钱是不少。

蔡俊

杨教授对于美婷未来发展的整体规划,能不能展开来说说?

杨先乐

药证下来以后,第一就要大面积推广。因为我们的药也存在不少局限性,由我们研发只能由我们推广下去;第二在推广过程中肯定还会出现新的问题需要我们去解决,甚至包括配方问题,还有比如你提出的耐药性问题,都是需要我们进一步去解决的;第三我们就是希望养殖户能把这个药更好的用下去,或者在生产工艺上进行改进,使它的效率更高,毒性更小,使用更加方便,使用范围更广。所以这次对于我们来说,不是结束,而是真正的开始。我们国家抗真菌的药物还是比较少的,包括对人、家禽家畜来说。比如我们人,大部分皮肤病都是由真菌引起的,要去解决这个问题也不是简单的事。抗真菌的药物比抗细菌的药物更加难能可得。

后期在美婷推广方面,还是按照原有的渠道,所以也会受原有渠道的限制,推广速度太慢了。拜特有个很大的特点,也是和别的公司不一样的地方,几乎在全国各个地方包括一些偏远地区都有他们的销售团队。别的公司有二三十个销售团队就很不错了,他们有一百六十多个销售团队,涉及到全国各个养殖的地方,这也是我们选择他们公司的原因之一。我们也希望药证拿下来之后,能得到国家的进一步支持。不瞒你说,我们这个肯定要参与成果评定的,我们既要考虑到前期工作也要考虑后期工作。

采访感悟

短短一个小时的采访很快就结束了,虽然我自己还有好多问题想问,但是杨先乐教授后面还有很多工作要去处理,也不好意思长时间打扰,正如杨教授所说的那样,这不是结束,这只是开始,在采访过程中,从杨教授的字里行间我能亲身体会到那种艰辛,作为把自己的青春和梦想都奉献给了水产事业的一名教育和科研工作者,此时此刻应该是最幸福的,美婷——霉停!

美婷总体思路和采用的技术方案

总体思路

“美婷”紧紧围绕孔雀石绿替代药物制剂的创制,从而推动孔雀石绿在水产中的全面禁用展开。

(1)孔雀石绿具有“致畸、致癌、致突变”的毒性作用,其在水产养殖中的应用严重危害了水产品质量安全,必需在水产养殖中全面禁止使用孔雀石绿。制定相应的技术标准、建立残留检测方法、进行水产养殖动物及环境中孔雀石绿归趋和溯源规律研究、建立孔雀石绿安全风险甄别的理论和技术,推动孔雀石绿的禁用。

(2)曾经作为防治水霉病药物的孔雀石绿被禁用后,因其对水生动物水霉病的特效与成本低廉而导致屡禁不止。解决孔雀石绿禁用的关键问题之一是研制出孔雀石绿的替代药物制剂,以应用于水产养殖生产。

(3)查清我国水霉病流行规律,建立水生动物水霉菌种资源库和水霉病疾病模型,是创制孔雀石绿替代药物制剂及其应用的必要基础。

(4)构建抗水霉活性物质备选库,建立高通量药物筛选模型和药理、毒理等评价方法以获得孔雀石绿替代药物制剂的主要活性成份。

(5)进行配伍研究,确定复方组成,并对其进行一系列药学及临床前药理、毒理学研究和评价;然后开展临床试验,申请药证,进行生产性验证和应用,以获得新兽药证书。将孔雀石绿替代药物制剂用于生产,解决孔雀石绿禁用后出现的问题。

采用的技术方案

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